Oportunidades para mejorar el diagnóstico de la enfermedad celíaca con o sin biopsia

La endoscopia para obtener biopsias duodenales es invasiva, costosa, conlleva cierto riesgo y está perdiendo aceptación como prueba imprescindible para el diagnóstico de la EC. El enfoque sin biopsia para el diagnóstico de la EC deriva de la precisión de la prueba de IgA antitransglutaminasa tisular (TTG) para predecir la atrofia de la mucosa en pacientes que siguen una dieta habitual con gluten. En estudios retrospectivos realizados en adultos se ha podido observar que, en diferentes contextos clínicos, la elevación de la TTG IgA hasta 10 o más veces el valor superior normal predice la presencia de atrofia de la mucosa desde el 95,2% en poblaciones de bajo riesgo hasta el 100% en poblaciones de alto riesgo. Por tanto, existen pruebas que correlacionan un aumento de TTG con daños histológicos más graves.

Cada vez hay más literatura en la que se sugiere que entre los biomarcadores disponibles relacionados con el gluten, la TTG tiene un fuerte valor predictivo positivo (VPP) en el diagnóstico de la EC. Por hacer una comparación, una TTG 10 veces superior al valor normal tiene un VPP en el diagnóstico de EC más fuerte que el cambio dinámico de la glucosa en sangre en ayunas en 2 muestras para el diagnóstico de la diabetes.

Los resultados de un estudio internacional, multicéntrico y retrospectivo publicado en 202 tenían como objetivo informar sobre el VPP de la serología de EC en diversos contextos:

1. Pacientes consecutivos (n = 740) remitidos a un centro de especializado en EC en Sheffield, Reino Unido;
2. pacientes (n = 778) sometidos a biopsia duodenal por diversos síntomas (con o sin serologías elevadas relacionadas con la EC);
3.  y pacientes (n = 145) con IgA TTG elevada sometidos a biopsia duodenal en 11 salas de endoscopia de 8 países, incluidos los Estados Unidos (n = 40).

• En la primera cohorte, 380 de 740 (51%) tenían una TTG IgA con una elevación >10 veces, y entre esos pacientes 375 de 380 (98,7%) presentaban una lesión Marsh 3 que confirmaba el diagnóstico de EC. (También observaron que al estratificar por los 2 ensayos TTG utilizados, los VPP oscilaban entre el 98,1% y el 100%).
• En la segunda cohorte (de bajo riesgo), 9 de 532 (1,7%) pacientes presentaron una elevación de TTG >10 veces, y los 9 (100%) tenían una lesión Marsh 3.
• En la cohorte multicéntrica, 42 de 145 pacientes (29,0%) presentaban una elevación de la TTG IgA >10 veces, de los cuales 40 (95,2%) presentaban una histología Marsh 3.

Un posterior estudio prospectivo multicéntrico e internacional añadió más pruebas a favor de un enfoque sin biopsia. Este estudio confirmó que un aumento de entre 5 y 10 veces el valor normal de la TTG en una población de alto riesgo predecía atrofia de la mucosa en un 97,4% y 97,5%, respectivamente, cuando la biopsia se interpretaba localmente. Sin embargo, después de que un patólogo experto central volviera a evaluar la histología, el VPP de una elevación de TTG de 10 veces fue del 99,4%, lo que demuestra que la discordancia se debió principalmente a una interpretación errónea de la histología. El único caso con un aumento de 10 veces de la TTG sin atrofia mostró un aumento de los linfocitos intraepiteliales (LIE) y un aumento de la profundidad de las criptas (lesión de grado 2 de Marsh). Este paciente fue finalmente diagnosticado de EC sobre la base de una serología con títulos muy elevados, síntomas y mejoría tras adoptar una dieta sin gluten (DSG).

Más allá de la carga que supone una endoscopia, la histología duodenal no ha experimentado en las últimas décadas una mejora en su capacidad para predecir la EC. La obtención de biopsias, la orientación en filtros adecuados, el procesamiento, la tinción y la inmunotinción con anticuerpos monoclonales anti-CD3 son procedimientos que llevan mucho tiempo y dependen del operador. Dos estudios realizados con 10 años de diferencia en los Estados Unidos (2011) y el Reino Unido (2021) informaron de que la adherencia de los endoscopistas a las directrices en la obtención de un número suficiente de biopsias para el diagnóstico de EC fue del 35% y 40%, respectivamente. Además, la variabilidad interobservador en la clasificación histológica de Marsh ampliamente utilizada en los informes de patología es un fenómeno común.

La estrategia de no biopsia requiere niveles muy elevados de TTG IgA, y este concepto debe transmitirse correctamente a los médicos no gastroenterólogos que utilicen estos criterios. Existe el riesgo de que una confianza excesiva en los resultados serológicos por parte de los médicos no gastroenterólogos provoque un aumento de los diagnósticos inciertos basados en valores serológicos mal interpretados. Un ligero aumento de la TTG debería incitar a evaluar si se trata de un falso positivo, de una posible EC potencial, de un caso en el que el paciente ya haya iniciado una DGS por su cuenta antes de realizarse de la prueba. Este último caso es el más complicado, ya que el inicio de la DSG antes del diagnóstico, debido a una dieta autoprescrita para tratar diversos síntomas, puede dar lugar a una elevación de la IgA TTG en un paciente celíaco verdadero que no alcance este umbral sin biopsia.

Otra oportunidad para mejorar la estrategia sin biopsia es establecer un estándar común para el rango de normalidad de las diversas pruebas de laboratorio de TTG disponibles en el mercado en todo el mundo. En el estudio internacional prospectivo que abordó la estrategia sin biopsia en adultos, las mediciones de TTG mostraron una elevada concordancia entre los resultados locales y las pruebas de laboratorio centrales (κ = 0,952), lo que sugiere que la fiabilidad general no difirió sustancialmente entre las diversas pruebas de laboratorio. Aun así, la fiabilidad de la evaluación de TTG IgA en suero podría mejorarse mediante el desarrollo de un calibrador internacional con una concentración definida de TTG IgA para la estandarización del ensayo.

En los pacientes adultos, estas son las 3 preocupaciones principales por las que muchos profesionales siguen teniendo confianza la endoscopia y la biopsia:

1. la posibilidad de pasar por alto otras enfermedades no relacionadas con la EC si se omite la endoscopia;
2. la detección de complicaciones de la EC;
3. la aparición de mucosa normal en la histología, es decir, una EC potencial (EC-P) que pueda no necesitar aún una DSG.

Los pacientes con EC tienen un mayor riesgo de esofagitis eosinofílica y gastritis linfocítica, y podrían beneficiarse de la identificación y el tratamiento de estas enfermedades en el momento del diagnóstico de la EC. No obstante, según estudios retrospectivos y prospectivos, detectar estas otras enfermedades en la misma gastroscopia en el momento del diagnóstico de EC es poco frecuente. Además, un estudio internacional analizó los hallazgos incidentales de 1.328 adultos sometidos a endoscopia digestiva alta por sospecha de EC. Aunque el 10,1% presentaba hallazgos endoscópicos adicionales, como esofagitis por reflujo y erosiones gástricas, el esófago de Barrett era poco frecuente (0,2%) y no se identificaron casos de esofagitis eosinofílica o cáncer. Así pues, la preocupación por los diagnósticos endoscópicos perdidos en un enfoque sin biopsia parece ser una preocupación teórica sin datos empíricos. Las complicaciones de la EC, como la yeyunitis ulcerosa y el linfoma de células T asociado a enteropatía, son raras y, por lo general, no se detectan en la endoscopia inicial en el momento del diagnóstico, aunque pueden desarrollarse en los primeros años tras el diagnóstico. Los factores de riesgo para estas complicaciones son la presentación clásica con diarrea, la edad avanzada en el momento del diagnóstico, serología negativa y homocigosis para el HLA-DQ2. La inclusión de esta información a la hora de evaluar qué estrategia es la mejor para cada paciente puede respaldar un enfoque sin biopsia que garantice que no se pasen por alto las posibles complicaciones. En el único estudio prospectivo disponible sobre la estrategia sin biopsia en adultos, sólo se detectó una complicación importante, un linfoma, un año después del diagnóstico del paciente. No obstante, su localización en la parte media del íleon no se habría detectado si hubiera estado presente en el momento de la endoscopia para el diagnóstico de EC.

La tercera cuestión es la posibilidad de se trate de una EC-P. Se trata de una forma de EC que se presenta con o sin síntomas inducidos por el gluten, probablemente en el contexto de un activo genético peculiar. La frecuencia de la EC-P se registró en un 18% de los adultos remitidos a un centro especializado en EC, y su progresión hacia una EC manifiesta es impredecible. En la actualidad, aparte de la recomendación general de que se realice un seguimiento de estos pacientes, no existen recomendaciones específicas sobre la necesidad de seguir una DSG, teniendo que llegar habitualmente a un consenso entre le médico y el paciente. Como es de intuir, en la EC-P rara vez se encuentra en casos de niveles muy elevados de TTG. Tal y como se ha señalado anteriormente, en 162 participantes con una elevación de TTG >10 veces en un estudio prospectivo multicéntrico que evaluó la estrategia sin biopsia, sólo 1 paciente tenía una biopsia duodenal adjudicada centralmente que indicaba cambios inferiores a Marsh 3, por lo tanto, esta afección será rara en pacientes diagnosticados mediante un enfoque sin biopsia.

El principal impulso para seguir optimizando un enfoque basado en la biopsia para la EC ha sido el VPP imperfecto de las serologías para la atrofia vellositaria. Aunque una certeza cercana al 100% en medicina es un listón muy alto, en el diagnóstico de la EC puede no ser suficiente, dadas las desventajas potenciales de una prescripción de por vida de una DSG. Los costes de esta dieta incluyen una carga financiera, retos sociales, complicaciones nutricionales y la posibilidad de que aumente la sensibilidad clínica a la exposición al gluten después de excluirlo. Es por ello que, a pesar de conocer los inconvenientes de la endoscopia, los problemas en la interpretación de la histología, el uso generalizado de la estrategia sin biopsia en niños y los tranquilizadores estudios de seguimiento sobre la calidad de los diagnósticos, la mayoría de los gastroenterólogos adultos y algunos pediatras creen que la biopsia da más credibilidad al diagnóstico de EC y a la necesidad de recomendar una DSG de por vida.

Como se ha señalado anteriormente, un reciente estudio multicéntrico encontró una buena concordancia entre la medición local y central de TTG IgA. Aun así, incluso con la mejora de los estándares de laboratorio o la validación local, las características de rendimiento intrínsecamente estables de un ensayo de laboratorio, es decir, la sensibilidad y la especificidad, producirán VPP variables en función de la prevalencia subyacente de EC en la población estudiada. Aunque se trata de una propiedad intrínseca de las pruebas diagnósticas relacionada con el teorema de Bayes, esto se confirmó empíricamente con sorprendente detalle. En un estudio de pacientes sometidos a endoscopia en 2 centros de Buenos Aires, Argentina, se calculó el punto de corte de la elevación de TTG IgA que daba un VPP en 2 poblaciones adultas: un grupo de alto riesgo con diarrea, pérdida de peso, anemia ferropénica o sospecha de malabsorción; y un grupo de bajo riesgo sometido a endoscopia con biopsia duodenal para la evaluación de dispepsia, pirosis o regurgitación. Utilizando un TTG IgA con un límite superior de normalidad de 20 unidades, los investigadores descubrieron que podía alcanzarse un VPP del 100% utilizando un punto de corte TTG IgA de 34 unidades para el grupo de alto riesgo, pero que un VPP comparable en el grupo de bajo riesgo requeriría un punto de corte de 139 unidades.

Aunque establecer un valor de corte suficientemente alto reduciría el riesgo de un falso diagnóstico en poblaciones de bajo riesgo, esto inevitablemente daría lugar a una gran proporción de pacientes con elevaciones de TTG IgA que no alcanzan este valor de corte. Estos pacientes requerirían una biopsia duodenal entender su situación, y, por lo tanto, cualquier enfoque que evite la biopsia se aplicaría inevitablemente sólo a un segmento de pacientes con sospecha de EC, y el resto seguiría necesitando una biopsia. Un dilema que se plantea en la práctica clínica es el adulto que se presenta con síntomas o anemia y que presenta una TTG elevada, y que ya ha sido sometido a una endoscopia digestiva alta (sin biopsia duodenal). En esta situación, el beneficio de un enfoque de biopsia para el diagnóstico es incierto, y no hay un camino claro basado en la evidencia. Un enfoque para este escenario, en nuestra opinión, es aconsejar una DSG si la TTG es 10 veces superior al valor normal y realizar la endoscopia sólo si los signos y síntomas no mejoran.

Existe una especial preocupación a la hora de confiar en un enfoque serológico para el diagnóstico cuando se consideran determinadas poblaciones candidatas para el cribado de EC, como aquellas con antecedentes personales de diabetes tipo 1 o antecedentes familiares de EC. Aunque se aconseja el tratamiento de la EC con una DSG independientemente de los síntomas, la precisión diagnóstica de un enfoque basado en la serología puede variar en determinados grupos. La práctica de realizar pruebas en grupos de alto riesgo es común, aunque no se recomienda universalmente hacerlo si el paciente es asintomático. Por ejemplo, un informe de análisis de 2017 de la US Preventive Services Task Force concluyó que las pruebas son insuficientes para recomendar a favor o en contra del cribado de individuos asintomáticos, incluidos los de grupos de alto riesgo. No obstante, el cribado se ofrece a menudo con la justificación de que la identificación y el tratamiento de la EC en la fase asintomática puede prevenir la morbilidad posterior. Un estudio descubrió que la especificidad de una IgA TTG muy elevada es menor en niños asintomáticos (85%) que en sintomáticos (99%), lo que plantea la posibilidad de que un enfoque sin biopsia pueda dar más resultados falsos positivos en niños asintomáticos. Aunque las directrices de 2020 de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas ya no tienen en cuenta la presencia de síntomas para un criterio de diagnóstico sin biopsia, la comprobación rigurosa de este enfoque estratificado por la presencia de síntomas en adultos sigue siendo una laguna en nuestro conocimiento. Asimismo, en individuos asintomáticos con diabetes tipo 1, un grupo con un mayor riesgo de EC, la TTG IgA parece tener una especificidad más baja en niños y adultos, y por lo tanto este grupo puede requerir un umbral más alto para un diagnóstico basado en la serología. Esto es particularmente relevante, dado que el cribado de anticuerpos séricos para la diabetes tipo 1 y la EC en niños se recomienda ahora en Italia por ley. Futuras evaluaciones de esta recomendación nacional arrojarán luz sobre las implicaciones a largo plazo de dicha política, al menos en niños.

La dependencia de una biopsia para el diagnóstico de la EC implica que los resultados de la biopsia cambiarán el tratamiento clínico. Sin embargo, como se ha señalado anteriormente, sigue habiendo incertidumbre con respecto al tratamiento de la EC-P, en la que los pacientes con una IgA TTG elevada presentan una biopsia duodenal sin atrofia vellositaria. Penny et al informaron sobre el seguimiento de los 5 pacientes de la cohorte de alto riesgo que entraban en esta categoría. Los 5 eran sintomáticos con anemia ferropénica, dolor abdominal o diarrea. Sólo 1 de los 5 tenía una biopsia duodenal totalmente normal, y los otros 4 tenían lesiones Marsh 1 o 2. A los 5 se les prescribió una DSG y posteriormente tuvieron una disminución sustancial en el nivel de TTG IgA después de comenzar la dieta. Por lo tanto, en este caso, basarse en una biopsia para el diagnóstico no hubiese cambiado en última instancia el tratamiento de la EC.

Es probable que pacientes asintomáticos o sólo transitoriamente sintomáticos prefieran evitar la DSG siempre que sea seguro hacerlo, aunque hay que tener en cuenta que una proporción de estos pacientes también podrían experimentar un descenso de la IgA TTG mientras mantienen una dieta con gluten y podrían ahorrarse el diagnóstico y el tratamiento. Se carece de estudios sobre la historia natural en esta población, complicándose el escenario por la posibilidad de que algunos pacientes en esta zona gris de diagnóstico reduzcan, pero no eliminen, su ingesta de gluten, una práctica de beneficio incierto (y no demostrado). Debido a esta incertidumbre, las decisiones tienen que tomarse consensuadas junto con los pacientes en función de su deseo de conocer con certeza el estado de su EC, así como de seguir una dieta que contenga gluten si su biopsia no muestra atrofia vellositaria.

En la actualidad, existe un amplio consenso en el que entre las personas con una IgA TTG elevada que no llegue a una elevación de 10 veces superior al valor normal, sea necesario un enfoque basado en la biopsia. Pero esto también puede llegar a cuestionarse porque una máxima clave en medicina es que no debe realizarse una prueba si no va a cambiar el curso del tratamiento. De hecho, entre 16 pacientes asintomáticos con serología elevada (todos <10 veces elevada), histología duodenal normal (es decir, EC-P) e ingestión continuada de gluten, sólo 1 desarrolló atrofia vellositaria posteriormente en el transcurso de 3 años. Sin embargo, entre los pacientes sintomáticos con serología alterada e histología normal (n = 61), la adopción de la DSG condujo a la reducción y resolución de los síntomas en todos los casos. Este hallazgo implica que, en un paciente con IgA TTG elevada, la decisión de proceder a una biopsia duodenal puede depender de la presencia de síntomas y del plan de una DSG. En la actualidad, el requisito de presentar atrofia de las vellosidades duodenales en adultos implica que un paciente asintomático con serologías positivas e histología normal puede seguir siendo monitorizado mientras mantiene una dieta con gluten. La historia natural a largo plazo y la seguridad de este enfoque requieren más estudios, ya que un análisis basado en la población encontró que los pacientes con niveles elevados de anticuerpos para la EC e histología duodenal normal tenían un mayor riesgo de mortalidad en comparación con la población general, aunque este riesgo ya no era significativamente elevado a los de 5 años.

Un estudio del National Health and Nutrition Examination Survey en una cohorte de adultos de edad ≥50 años descubrió que aquellos con una IgA TTG elevada (que comprendían el 1,4% de la cohorte) tenían un mayor riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares y respiratorias, a pesar de que la mayoría de estos individuos seropositivos tenían un estado negativo de anticuerpos endomisiales, lo que sugiere que podrían no haber tenido atrofia de las vellosidades duodenales. La variabilidad y calidad del ensayo de anticuerpos endomisiales puede haber contribuido a esta discrepancia serológica. Por lo tanto, un punto clave de la agenda de investigación debería ser la investigación de la implicación de la serología elevada para la EC en presencia de histología duodenal normal, y si la adopción de una DSG sería necesaria para prevenir la morbilidad posterior.

Independientemente de la aceptación de un enfoque sin biopsia para el diagnóstico, dado que los niveles de TTG IgA de muchos pacientes no alcanzan los umbrales predefinidos, la biopsia seguirá siendo un componente clave en el diagnóstico de la EC en muchos escenarios. Los retos a los que se enfrentan los patólogos a la hora de realizar evaluaciones completas y precisas de las biopsias duodenales se dividen en las siguientes 4 grandes categorías:

1. información clínica incompleta
2. muestreo insuficiente
3. manipulación y orientación subóptimas de las biopsias de mucosa
4.  falta de uniformidad en la terminología de los informes patológicos.

Las mejores prácticas para el uso de la biopsia duodenal en la EC requieren la colaboración entre el gastroenterólogo, el personal de la sala de endoscopia, el laboratorio de patología y el patólogo quirúrgico.

En lo que respecta al gastroenterólogo, existe un conjunto mínimo de datos clínicos que deben comunicarse al patólogo para maximizar la utilidad diagnóstica de las biopsias de mucosa, incluido el motivo de la endoscopia, la designación como biopsia diagnóstica o de seguimiento en un paciente con EC establecida, la serología si está disponible, el estado del consumo de gluten, los medicamentos (especialmente sartanes, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores del punto de control y otros agentes quimioterapéuticos) y el lugar donde se han tomado las biopsias. Los síntomas y signos y el aspecto endoscópico son útiles, aunque se ha demostrado que la sensibilidad y especificidad del aspecto endoscópico son limitadas en los centros con historia clínica electrónica, los clínicos pueden suponer que los patólogos accederán a la historia clínica electrónica, sin embargo, debido a las limitaciones de tiempo, la mayoría de las muestras se evalúan con los datos clínicos inmediatamente a mano (p. ej., formulario de solicitud de patología o informe de endoscopia).