Les causes exactes de la sensibilité au gluten non cœliaque ne sont que partiellement expliquées. À l’heure actuelle, on sait seulement qu’il ne s’agit ni d’une réaction auto-immune ni d’une réaction allergique.
La pathogenèse précise de la sensibilité au gluten non cœliaque n’a pas encore fait l’objet de recherches exhaustives. À l’heure actuelle, on sait seulement que ce n‘est ni une réaction auto-immune comme dans la maladie cœliaque ni une réaction allergique comme dans l‘allergie au blé. Ainsi, à la différence de la maladie cœliaque, aucun anticorps auto-immune n’est à l’origine de la sensibilité au gluten non cœliaque. Des mécanismes immunologiques se cachent peut-être toutefois derrière cette manifestation. Ainsi, l'augmentation de l‘expression des récepteurs TL-4 (TLR4) démontre un dysfonctionnement de la réponse immunitaire innée au gluten ou à des substances associées au gluten dans le blé. La recherche se penche actuellement sur les ATI (inhibiteurs de l’amylase/trypsine) qui pourraient être des facteurs déclencheurs de cette réaction. De même qu’il est possible que les FODMAP provoquent les symptômes gastro-intestinaux décrits en cas de sensibilité au gluten non cœliaque.
Le TLR4 est un récepteur inné spécifique de l‘immunité. Après son activation, il induit une réaction inflammatoire. Pour les patients souffrant de sensibilité au gluten non cœliaque, on ne remarque aucune modification des cytokines qui jouent habituellement un rôle dans la réponse immunitaire adaptative. En revanche chez les personnes souffrant de la maladie cœliaque, on remarque une production élevée de cytokines. Contrairement aux personnes souffrant de la maladie cœliaque, les patients concernés par la sensibilité au gluten non cœliaque présentent une perméabilité de l‘intestin normale .Contrairement aux personnes atteintes de maladie cœliaque, on observe une réduction considérable de la molécule FoxP3 qui est un marqueur essentiel des lymphocytes T régulateurs. Environ 50% des personnes souffrant de sensibilité au gluten non cœliaque sont porteuses des marqueurs de prédispositions génétiques HLA-DQ2 et DQ8 ; on ne pourra donc, établir un diagnostic qu‘au moyen d'une procédure d'exclusion. Le diagnostic sera confirmé par une régression des symptômes dans le cadre d‘un régime sans gluten et par une nouvelle aggravation suite à la réintroduction du gluten deux à trois semaines plus tard.