La patogenesi della sensibilità al glutine non celiaca è ancora oggetto di studio. È ormai certo che non si tratta di una reazione autoimmune né di una reazione allergica.
Ancora non si conosce la patogenesi della sensibilità al glutine non celiaca, ma è stato appurato che non si tratta di una reazione autoimmune come nel caso della celiachia, e nemmeno di una reazione allergica come nel caso dell’allergia al grano. A differenza della celiachia, la sensibilità al glutine non celiaca non è segnalata dalla presenza di anticorpi autoimmuni, benché è comunque probabile che siano coinvolti meccanismi immunologici. La maggiore espressione dei recettori Toll like di tipo 4 (TLR4) suggerisce la presenza di un’alterazione nella risposta immunitaria innata al glutine o ad altre sostanze associate al glutine contenute nel grano. Recenti studi identificano negli inibitori dell’amilasi/tripsina (ATI) una possibile causa scatenante per questa reazione. Anche i cosiddetti FODMAP potrebbero avere un ruolo nell’insorgenza dei sintomi gastrointestinali descritti nella sensibilità al glutine non celiaca.
TLR4 è un recettore tipico per una immunità innata. La sua attivazione scatena una reazione infiammatoria. Nei pazienti affetti da sensibilità al glutine non celiaca non si riscontra alcuna alterazione nelle citochine che regolano le risposte immunitarie adattive, mentre sono presenti in maggiore concentrazione nei pazienti affetti da celiachia. A differenza dei celiaci, le persone colpite da sensibilità al glutine non celiaca mostrano una normale permeabilità intestinale e una over-espressione della claudina-4. Inoltre, contrariamente ai pazienti celiaci, si riscontra una significativa riduzione della molecola FoxP3, un importante marcatore delle cellule T-regolatrici. I marker di predisposizione genetica presenti in quasi tutti i pazienti affetti da celiachia HLA-DQ2 e DQ8 sono presenti nel 50 % circa dei pazienti positivi alla sensibilità al glutine non celiaca. La patogenesi ignota rende possibile formulare una diagnosi solo mediante una diagnosi di esclusione, trovando conferma nella reazione positiva all’esclusione del glutine dalla dietra e nel peggioramento del quadro clinico che si verifica nel caso di una riesposizione al glutine dopo 2-3 settimane.