Las causas patogénicas exactas de la sensibilidad al gluten/trigo no se han investigado por completo. Lo que es seguro es que no se trata de una reacción autoinmune ni alérgica.
Todavía se desconoce la patogénesis exacta de la sensibilidad al gluten/trigo (SG/T). Hasta el momento se sabe que no se trata de una reacción autoinmune, como es el caso de la enfermedad celíaca, ni de una reacción alérgica, como es el caso de la alergia al trigo. A diferencia de la enfermedad celíaca, en la SG/T no hay anticuerpos autoinmunes, pero, es probable que haya implicados mecanismos inmunológicos. Así lo demuestra la elevada expresión de receptores tipo Toll 4 (TLR4), que indica una alteración de la respuesta inmunitaria innata al gluten o a las sustancias asociadas con el gluten contenidas en el trigo. Actualmente se está investigando si los inhibidores de la tripsina y la amilasa (ATI) podrían ser el desencadenante de esta reacción, o si también los denominados FODMAP podrían causar los síntomas gastrointestinales descritos en la SG/T.
El TLR4 es un receptor típico para una inmunidad innata y tras su activación, se desencadena una reacción inflamatoria. En los pacientes con SG/T no se verifica ninguna alteración de las citocinas implicadas en las respuestas inmunitarias adaptativas, solamente aumentan en las personas afectadas de enfermedad celíaca. Por otro lado, a diferencia de los pacientes celíacos, los pacientes con SG/T presentan una permeabilidad del intestino normal y un exceso de regulación de la claudina 4. Además, en su caso, también se observa una disminución considerable de la molécula FoxP3, que es un importante marcador de regulación de las células T. Los marcadores de predisposición genética HLA-DQ2 y DQ8 detectables en casi todos los pacientes celíacos son positivos solamente en aproximadamente un 50 % de los pacientes con SG/T. Debido a la incierta patogénesis presentada, el diagnóstico se lleva a cabo a través del descarte y se confirma mediante la reacción positiva a la eliminación del gluten y la recaída al volver a exponerse al gluten después de 2-3 semanas.